2020年执业药师药物化学讲义：雌激素类及相关药物思维导图

内源性雌激素在肠道大部分被微生物降解，虽有少量在肠道可被迅速吸收，但在肝脏又被迅速代谢，所以口服几乎无效。代谢位点在A环和D环，发生2、4及l6位羟基化反应，羟基化产物均有弱活性。进一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合反应有重要意义，因为结合产物的水溶性钠盐使雌激素及其代谢产物易于进入血液和尿液。

雌二醇有极强的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因而，对雌二醇进行结构改造的主要目的不是为了提高活性，而是延长作用时间和使口服有效，通常有以下三种方法。

(1)将雌二醇的3位和l7β位羟基酯化，衍生出了一系列酯类前药，溶于植物油中制成长效肌内注射剂，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇、3位和17β位双酯化的二丙酸雌二醇等。这些前药进入体内后需水解释出3位和17β位羟基再生效，作用持续时间较长。

(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空间位阻，提高了D环的代谢稳定性，得到了口服有效的炔雌醇。

(3)将炔雌醇的3位羟基醚化，提高了A环的代谢稳定性，得到的药物炔雌醚为前药。