胆碱能抗炎通路的研究进展思维导图

上世纪八十年代Meakins[11]首先提出了损伤后MOF的二次打击模型（Two-hitmodel），他认为休克、创伤、烧伤（第一次打击）等因素激活机体免疫系统，内毒素释放入血（肠源性脓毒血症）成为第二次打击的触发因素，可迅速造成远端多个器官功能障碍，导致MOF的发生。最新研究表明，人类免疫系统具有通过有限的受体——模式识别受体（Patternrecognitionreceptor，PRR），快速识别大量不同危险信号并产生应答的能力，如当发生创伤时机体通过损伤相关分子模式（Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）激活自身免疫系统，触发系统性炎症反应[12].随后肠源性脓毒血症、组织坏死的残存物质、机械通气相关肺炎、输血、腹腔间隔综合征等因素扮演第二次打击角色[13，14]，致使预激的炎性细胞进一步激活，致使全身炎症反应加剧、免疫失协调，MOF随即发生。

根据上述理论，许多专家认为肠道是启动MOF的发动机[15，16]，具体表现在以下三个方面[13，15，16]：①肠粘膜灌注下降、氧化应激增加、炎症细胞因子刺激等因素均可导致肠上皮细胞紧密连接破坏，肠粘膜通透性增加；②肠相关淋巴样组织因肠内营养缺失等因素分泌IgA功能下降，机体更易出现肺炎等感染性并发症；③在严重应急情况下，肠道共生菌群产生“群体感应分子”，激活毒力基因，对机体产生不利影响，如细菌粘附至肠上皮细胞诱导肠粘膜源性细胞因子释放、肠上皮细胞紧密连接通透性增加、中性粒细胞激活、上皮细胞凋亡等。Magnotti等[17]认为创伤、休克时急性肺损伤与肠源性细胞因子通过肠系膜淋巴到肺脏有关；国内陈德晖等[18]研究也证实两次打击致多脏器功能障碍综合征动物模型中炎症介质表达明显升高，TNF在肺组织中呈强阳性表达；如提前阻断肠系膜淋巴回流则可预防休克和创伤后急性肺损伤的发生[19].

研究显示，在MOF发病机制中起关键作用的炎症介质在生物进化中极为保守，如单细胞生物和人类的TNF-α、IL-1、IL-6具有高度同源性[20].单细胞生物在遭受外界攻击时，分泌TNF-α、IL-1等细胞因子进行防御反应；机体分泌炎症介质的原始动机被认为是本能的防御机制，但也正是这些活性物质参与休克、创伤、脓毒血症时“脏器功能衰竭”的病理生理过程，对于这一矛盾的现象，很多学者用“过度炎症反应、免疫功能紊乱”来解释并不令人信服，而最近的一些研究则给我们新的提示：严重创伤、休克、感染时“MOF”的发生是机体主动防御反应的结果，并非以细胞死亡为主要特征[21].

MOF时基本病理生理改变是细胞呈“冬眠样反应”，处于低代谢状态，以免组织细胞出现生物能量衰竭和ATP耗竭，临床上表现为：“多脏器功能不全”，这被认为是机体在严重炎症应激时所采取的保护性适应性反应[22].线粒体在细胞“冬眠样反应”中起核心作用，越来越多的证据表明线粒体功能损伤/抑制参与MOF病理生理过程[23].在MOF后期，线粒体走出冬眠状态，并额外产生新的线粒体提供足够的能量以恢复机体能量代谢[21]，有趣的是，MOF存活患者绝大多数脏器功能完全恢复[24].目前启动线粒体功能抑制与细胞进入“冬眠状态”的确切机制尚未阐明，一氧化碳和一氧化氮（NO）可能参与介导细胞能量需求的下降[25].

NO是MOF病理生理过程中十分重要的炎症反应活性物质，促炎症细胞因子激活诱生型一氧化氮合成酶（iNOS），iNOS促进NO合成，NO进一步激活其他酶，如鸟苷酸环化酶，其临床效应是系统和局部血管扩张，严重者出现低血压或休克。LopezA等[26]的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，用药物抑制iNOS表达，虽可提高脓毒血症MOF患者血压，但对患者总体存活率产生不利影响。临床上大量的MOF的抗细胞因子疗法和免疫疗法并未取得预期的疗效，甚至产生不利影响，提示我们当前亟待加强MOF成因机制的研究，首先要明确研究所发现的病理生理改变对机体是有害、还是有益？否则治疗上适得其反。

免疫平衡学说理论基础：机体在致炎症因素（如创伤、感染）的作用下启动促炎症反应的同时，抗炎症反应也被激活，使两者处于动态平衡，维持内环境稳定。当促炎症反应占优势时，机体表现为“免疫亢进”或系统性炎症反应综合征（SIRS），对外来攻击反应过于强烈而损伤自身细胞，导致MOF.当抗炎症反应占优势时，表现“免疫抑制”或代偿性抗炎症反应综合征CARS，感染易感性增强，加剧脓毒症和MOF[5，27].若两者均处于亢进，则免疫状态陷入严重紊乱，即发生混合性抗炎反应综合征（MARS）[5，27].

临床上提示促炎症反应的标志性炎症介质有肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等；提示抗炎症反应启动的事件包括：IL-4、IL-10、IL-13、β型转化生长因子（TGF-β）、可溶性TNF受体分泌增加，淋巴细胞计数减少等。促炎/抗炎平衡破坏——免疫失衡，机体炎症反应失控，是诱发MOF的根本原因。如研究发现敲除大鼠IL-10基因，然后用脂多糖攻击大鼠，结果显示实验组较对照组更易发生MOF[28].

免疫平衡学说衍生出“互补学说”，认为MOF时器官之间、系统之间必需的相互联络受到中断，这种生物“振动子”（器官/系统）解偶联可能引起MOF[5].机体处于复杂内环境中，包括：免疫系统、凝血系统、自主神经体统、内分泌系统间关系错综复杂，具体表现在细胞因子、神经递质、神经肽、激素和其他活性物质之间形成复杂的防御网络，以维系既灵敏又稳定的平衡状态[29].如Blalock等[30]发现免疫细胞及免疫活性分子具有外周“感受器”作用，即游动脑（mobilebrain），它们将病原微生物等不能被神经末梢所感知的抗原刺激通过免疫递质传入中枢神经系统，激活神经内分泌调节机制。

需要注意的是，MOF的发病机制并非是单一免疫介导的，如研究显示百草枯导致“MOF”是由于大量氧自由基导致细胞内和细胞间氧化性损伤，百草枯易在肺脏中蓄积，肺浓度是血浆浓度的6-10倍，因此肺损伤/呼吸衰竭尤为突出[31].鱼胆中毒相关“MOF”则与鱼胆中的毒性成分鲤鱼毒素、鲤醇硫酸酯纳、氢氰酸、组织胺等有关，抑制机体多种酶反应，尤其细胞色素氧化酶，引起细胞变性、坏死，最终导致“MOF”[32].中暑时“MOF”则因为高热直接损伤组织细胞膜和细胞膜内结构，使蛋白质热变性，改变脂膜的流动性，致线粒体损伤；直接损伤血管内皮细胞，激活内源性凝血系统也参与脏器功能衰竭的病理生理过程[33].

临床上许多理化因素可通过影响酶系统、凝血机制、毒性代谢物质直接损伤组织细胞，导致多脏器功能障碍；自身免疫性疾病活动期免疫细胞也可直接攻击组织细胞出现急性多脏器功能障碍[34].另外“多脏器功能障碍”的成因机制中不应忽视复合性因素存在，如癫痫持续状态致“MOF”时，大量兴奋性神经递质的释放，以及随后继发的器官组织缺血缺氧、横纹肌溶解是造成中枢神经系统及全身其他系统损害的根本原因。虽然上述情形不是传统意义上的（脓毒血症）MOF，但在诊治过程中要加以区分，不应把多脏器功能障碍的起因都归于炎症风暴，许多作者在研究“MOF”现象时，基本上都围绕炎症介质展开，这样可能会出现方向性错误，不利于疾病的客观全面认识。

结合近年来相关文献，我们对MOF的可能成因机制进行初步探讨，从双重打击学说、自我保护机制假说、免疫平衡学说等几个不同的角度阐述MOF病理生理过程，其中MOF时组织细胞进入“冬眠状态”的自我保护机制，提示MOF治疗策略中除了免疫重建、代谢支持、内分泌支持外，细胞支持尤其需要关注，促进线粒体的生物合成、重新激活细胞代谢功能是今后MOF研究的重要方向。但因学识所限，我们尚无法对上述几种假说进行科学客观的评判。