IL-12分泌的肿瘤靶向性T细胞与癌症的过继免疫治疗思维导图

在基因水平上，T细胞修饰肿瘤细胞上的靶抗原是通过编码CAR的基因的逆转录病毒的插入调节的。通常CAR是由鼠科抗体来源的肿瘤靶向单链片段长度抗体（scFv）组成的。该抗体融合CD28共刺激受体跨膜区和胞质域信号区，融合到CD36胞质域信号区。T细胞表达的CAR基因产物随后识别和裂解表达靶抗原的正常细胞和肿瘤胞。19-28z是一种CAR特异表达在正常B细胞及多数B细胞肿瘤上的CD19抗原。

体内和体外实验表明人的T 淋巴细胞表达19-28zCAR裂解两种SCID-Beige小鼠的CD19+肿瘤细胞系。虽然这些数据与肿瘤细胞逃避免疫监测的基因调控是一致的。然而这些研究却没有表述基因水平上的免疫疗法的潜在有限性。具体的说，以前的研究显示，基因水平上靶向T 淋巴细胞是容易被肿瘤微环境包括CD4+CD25hi调节T淋巴细胞（Tregs）和抑制性细胞因子TGF2所抑制。T淋巴细胞进一步调节并表达IL-12的细胞因子，使T淋巴细胞变得耐受这些抑制因子。

最近研究显示人效应T 淋巴细胞通过自体调节性T细胞或外生TGF2形成显著的抑制耐受。临床上相关的同源的和免疫活性hCD19+细胞肿瘤模型已经在实验室里通过应用CD19基因敲除的转基因C57BL6 小鼠，hCD19基因敲入小鼠（mCD19-/-hCD19+/-）完成。这些研究1）更好定义了免疫抑制微环境的功能；2）基因水平上评估IL-12分泌的靶向T淋巴细胞在调整该微环境的角色；3）研究安全性并且通过开发和测试自杀基因方法选择性地删除可使肿瘤逃逸的T淋巴细胞。医学教`育网搜集整理

该课题的目标验证假说：假说1：IL-12分泌的靶向T淋巴细胞抵抗在肿瘤微环境中存在的抑制因子，这些抑制因子包括Tregs，抑制细胞因子TGF2和IL-10，PD-L1以及在肿瘤微环境中表达活化T细胞的PD-1；假说2：局部化的靶向T 淋巴细胞的IL-12分泌将吸收或激活其他宿主免疫细胞，包括NK细胞和肿瘤浸润性淋巴胞，从而增强抗肿瘤免疫；假说3：研究IL-12的分泌的靶向T淋巴细胞在免疫宿主的潜在副作用，并进一步测试一种新的自杀基因以根除被转移的T淋巴细胞从而完全消除肿瘤，并提高这种治疗方法的安全性。从这些研究获得的结果最终将揭开IL-12 分泌的肿瘤靶向T淋巴细胞基本原理，并为将来的恶性肿瘤患者适应性免疫疗法临床实验打基础。医学教`育网搜集整理

通过基因疗法， 肿瘤患者的自身免疫细胞可以通过这样的方式调节以致他们能更好的识别和杀死癌细胞。我们已经使用这项技术来在白血病患者中做测试。课题的目标是提高这些细胞的功能使他们更好的治疗化疗后的癌症患者。医学教`育网搜集整理