GLP-1类似物：糖尿病治疗的新道路思维导图

上世纪80年代，生理学研究显示，葡萄糖口服可比静脉输注引起更强的胰岛素分泌，提示可能存在促进胰岛素分泌的内源性物质，该物质仅在口服葡萄糖时分泌，呈葡萄糖依赖式地增加胰岛素的释放。后来人们发现，小肠内分泌细胞产生的一种激素可调节胰岛对进餐的反应，该激素在餐后会促进胰岛素的适量分泌，因而被命名为肠促胰素（Incretin），餐后胰岛素总量的60%是在其作用下分泌的。进一步研究显示，人体的肠促胰素主要有两种，分别是GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），其作用均由相应的特异性受体介导。

人体研究显示，T2DM患者口服和输注葡萄糖后，胰岛素分泌量的差异降低，提示肠促胰素作用减弱；T2DM患者餐后GIP水平与健康人相当，而GLP-1的水平显著低于健康人，表明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。因此GLP-1比GIP更适合成为治疗T2DM的靶点，开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床价值。

GLP-1可作用于人体的多个器官和组织，并产生有利的生理学作用医`学教育网搜集整理：

尽管GLP-1具有多种治疗T2DM的有益机制，将其作为药物用于临床，长期以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅为1～2分钟。因此，如使用天然GLP-1治疗T2DM，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于T2DM这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。

为使GLP-1应用于临床，有两种思路是可行的：对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂这两个类别均已有药物获得FDA审批用于治疗T2DM，并显示出较好的安全性和降糖疗效。

从目前的临床数据看，GLP-1类似物升高GLP-1水平、降低HbA1c和餐后血糖的效果很可能优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。

DPP-4不仅可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。应用DPP-4抑制剂后，GLP-1、GIP等多种受DPP-4降解的多肽水平均可升高。如前所述，GIP不具备降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具备的功能。此外，在T2DM患者中并未观察到GIP缺乏，但发现了类似于GIP抵抗的状况，使GIP作用减弱。因此DPP-4抑制剂升高GIP的作用对T2DM并无明显的治疗价值。其他受DPP-4降解的肽类水平升高后产生的作用尚待研究。而GLP-1类似物可较DPP-4抑制剂更加强效、特异地升高GLP-1水平，更充分地发挥降糖作用。

肠促胰素是一类由小肠分泌、在口服葡萄糖后可促进胰岛素分泌的肽类激素；

肠促胰素包括GLP-1和GIP，T2DM患者存在GLP-1缺乏，升高GLP-1具有治疗价值；

GLP-1可呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌并降低胰高血糖素的分泌，还具有保护胰岛β细胞的功能，并可能发挥心肌保护等有益作用；

GLP-1类似物和DPP-4抑制剂均可以升高GLP-1水平，并具有很少引起低血糖、延缓β细胞功能衰退和减少进食等优点；

GLP-1类似物的降糖效果可能优于DPP-4抑制剂，DPP-4抑制剂升高GIP水平的作用对T2DM没有明显的治疗价值。