抑制MYC活性有望有效治疗肿瘤思维导图

MYC作为一个主要的原癌基因，与它相关的转录因子却没有受到应有的重视，尤其是在肿瘤治疗方面没有得到充分的研究，这多少有一点令人吃惊。虽然在肿瘤细胞中MYC基因的表达是失控的、上调的，但人们倒不是有意地忽视了MYC基因抑制剂在治疗肿瘤方面的作用，这里面是有其历史原因的。研发针对转录因子的小分子抑制剂的历史就是一部充满了艰辛与挫折的失败史。而且，MYC基因对于成体干细胞的增殖和干细胞状态维持来说又是不可缺少的，所以人们也担心一旦使用了MYC基因抑制剂将会造成严重的不可预料的副作用。不过最近，上述理论受到了LauraSoucek、GerardEvan等人的质疑，因为他们通过试验证明了MYC抑制剂具有明显的抑癌作用，而且它的抑癌作用非常安全、不会诱发副作用。

Omomyc是一种MYC负显性突变体基因，已有试验证明它可以明显抑制MYC依赖的基因转录作用。实验中，研究人员构建了一种小鼠，该小鼠细胞的Omomyc基因的表达是受四环素依赖的启动子（tetracycline-responsivepromoterelement，Tre）和来自于巨细胞病毒早期启动子的名为rtTA的反式作用因子共同调控的，多西环素（doxycyclin）可以特异性激活该调控系统，Omomyc基因在该调控系统控制下可以在小鼠体内多器官中进行大量表达。根据上述特征，研究人员将构建出的这种小鼠命名为Tre-Omomyc；CMVrtTA小鼠。尽管小鼠在持续接受doxycyclin刺激长达4周之久后，睾丸、皮肤和肠隐窝这些本该快速增殖的器官的生长速度都明显降低了，但是小鼠还是没有表现出明显的患病迹象或其它任何的不良反应。此外，停止接受多西环素刺激之后，上述组织生长受抑制的现象马上就消失了。所以，虽然MYC抑制剂会带来抑制小鼠组织生长的副作用，但小鼠能非常好地耐受该副作用，并且一旦停药，这种抑制作用便会马上消失，不会对小鼠带来任何长期的不良影响。

解决了MYC抑制剂安全性的问题，那么接下来自然就轮到检测它抗癌效果的问题了。为了验证MYC抑制剂的抗癌效果，研究人员使用了LSL-KrasG12D小鼠动物模型。这种小鼠模型是让小鼠吸入能表达Cre重组酶的腺病毒载体，使其在小鼠细支气管肺泡交界处的上皮细胞中激活KRASG12D癌基因，诱发肺癌。

不过试验发现，让Tre-Omomyc；CMVrtTA小鼠吸入能表达Cre重组酶的腺病毒载体后不能构建出患肺癌小鼠，因为这些小鼠体内细支气管肺泡交界处的上皮细胞增殖作用被明显的抑制了。接下来，研究人员又在已经诱导表达了癌基因KRASG12D长达6周的患肺癌小鼠体内表达了Omomyc基因，结果肿瘤灶体积明显缩小，并且残存的肿瘤灶细胞也表现出明显的凋亡迹象。上述这所有的试验结果都表明内源性的MYC基因表达直接促进了KRASG12D基因诱导的肺癌形成和生长。但是MYC抑制剂对于更晚期的肺癌患者来说是否同样有效呢？为了验证其对晚期患者的疗效，研究人员让LSL–KrasG12D小鼠生长了18周以后再给予MYC抑制剂进行了试验。这些18周龄的小鼠体内都已经形成了明显的肿瘤灶，其中有些病灶的体积都非常大了，并且是肿瘤血管丰富的腺癌，就是这样的肿瘤“晚期患者”，在使用Omomyc后仅仅3天，肿瘤体积也明显的缩小了，经过Omomyc治疗28天之后，所有小鼠体内的肿瘤灶都消失了。

上述研究结果表明，内源性的MYC表达对于KRASG12D诱导产生的肺癌来说，无论是疾病早期还是晚期都是非常重要的。虽然目前还不能根据以上试验数据就肯定针对MYC基因的抑制剂具有非常良好的抗癌作用，但是至少能肯定地说，针对MYC基因的抑制剂绝对是一个非常有希望的抗癌新药。