卫生毒理学发展前景思维导图

毒理学早期阶段主要是用整体动物试验进行毒性评价，随着科学技术的不断进步，发展到器官毒理学，细胞毒理学，亚细胞毒理学，现在的热点是开展分子毒理学研究，包括受体、生物膜、RNA、DNA、细胞信号转导、信号调节、细胞因子等一系列分子水平的研究。特别是人类基因组计划实施后，对探索人类的基因结构、基因与疾病的关系、基因与环境的关系产生十分巨大的影响，毒理学应充分利用这样的发展机遇，积极深入地开展有毒有害因素对人体健康危害的分子生物学机理研究，为预防和控制疾病提供科学依据。

3R是Reduction(减少)、Replacement(替代)和Refinement(优化)的简称。Reduction(减少)是指在科学实验中，使用比较少量的动物获得同样多的试验数据或使用一定数量的动物能够获得更多实验数据的科学方法。Replacement(替代)是指使用其他方法而不用动物使进行的试验，以达到某一试验目的，或是使用没有知觉的试验材料代替以往使用神志清醒的动物进行试验的一种科学方法。替代有不同的分类方法，根据是否使用动物或动物组织，其替代方法可分为相对替代和绝对替代两个方面；按照替代物的不同，可分为直接替代和间接替代；根据替代程度不同，可分为部分替代和全部替代。2000年欧共体曾经宣布，禁止成员国使用动物进行化妆品原料和化妆品的安全性试验，后因技术方面原因和许多国家反对，决定推迟到2009年实行，因此减少动物使用量，寻找替代是今后的必然之路。

在毒理学的发展过程中，相当长一段时间毒理学是属于被动的，即研究开发新产品后需要投放市场时才进行毒性评价。主动毒理学是毒理学家在新产品开发的全部进程中,均应发挥积极主动的指导和决策作用,而不仅仅是在产品开发的中后期参与毒理学安全性评价。目的是在新化学物的创新早期对新化学物进行毒性筛选,及时发现和淘汰因毒性问题不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构,或者有针对性地设计一些试验,解决某些重要化学物的特异性毒性问题。

以基因表达、生物标志物等敏感、特异的毒性指标体系将替代或部分替代以传统的动物死亡、组织病理学改变等毒性指标体系，从而阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体和其他生物的毒性效应,解决从高剂量向低剂量外推时不肯定性带来的误差。 医学教.育网搜集整理

利用体内和体外技术,在整体水平、器官水平、细胞水平、亚细胞水平和分子水平层次分明地进行毒理研究；或是利用转基因和基因敲除等技术制备的动物、细胞模型,替代或部分替代现行采用的健康动物,特别是药物毒性的评价将采用某一功能缺陷或不同程度的疾病模型。如美国科学院已启动供包括毒理等学科使用的生物医学模型计划。

现行毒性试验属于低通量方法,今后将建立高通量的毒性试验方法,以满足快速、早期测试新产品的需求,目前已建立了某些细胞毒性、遗传毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。 医.学教育网搜集整理

目前毒理学存在的一个重要问题是功能单一,今后将进一步拓展研究领域,特别是功能基因组学、疾病基因组学等领域。现代医学研究证明，人类疾病都直接或间接地与基因有关。要了解基因型和表型的细胞和分子过程需要彻底了解相关的基因及其功能,这也是功能基因组学的研究目标。这一点将突变研究和基因组研究二者联系在一起。基因组工作能为突变研究提供信息资源、基因组序列和相关的技术方法,而突变则能利用这些资源来了解基因及其功能、以及核酸水平的突变如何演变成疾病。通过这些研究将毒理学与功能基因组学和疾病基因组学联系起来,从而为疾病的诊断预防提供依据。

近几年新技术、新方法不断涌现，如基因芯片、蛋白芯片、组织芯片、细胞芯片等生物芯片技术，转基因和基因敲除技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、代谢组技术平台、干细胞培养技术等。这些新技术部分已经在毒理学研究中得到成功应用,成为毒理学研究的重要手段,并根据这些方法或技术建立了一些新的毒性测试方法、评价模型。如毒理芯片、转基因突变检测模型动物(LacZ MutMouse 和LacI BigBlue 小鼠等) 和致癌检测模型动物(如rasH2 transgenic mouse model, p53 +P- knockout mouse model 等) 、转基因细胞试验系统，将代谢酶基因转入哺乳动物细胞和细菌,如MCL 细胞系表达5 种主要类型的CYP450 酶,可用于测试遗传毒性终点等。

进入21世纪，科学发展日新月异，以下几方面成为毒理学研究的热点。如细胞凋亡、癌基因/抑癌基因、基因表达与调节、细胞信号转导、热应激蛋白、细胞因子、转基因动物、基因敲除、环境内分泌干扰物对人类生殖发育的影响、免疫毒理学与行为毒理学等。这些热点问题正受到世界各国的高度关注。