卡马西平的不良反应和药物相互作用进展思维导图

⒈内分泌：甲状腺刺激素经环-磷酸腺苷激动甲状腺素释放。卡马西平抑制环-磷酸腺苷，降低甲状腺素水平，但不引起甲状腺机能减退；抗利尿素通过激动环-磷酸腺苷而促进肾小管重吸收钠，卡马西平抑制环-磷酸腺苷，故能抑制肾小管重吸收钠，引起低钠血症。

⑴机率：给451例癫痫成年病人服卡马西平，14%的有低钠血症（Na+≤134 mmol/L），2.8%的有严重低钠血症（Na+≤128 mmol/L）。卡马西平引起儿童和青少年低钠血症的率仅为1%～2%。

⑵易感：卡马西平血浓度较高、卡马西平联合奥卡西平或选择性5-羟色胺回收抑制剂、老年和同时服利尿药时，是低钠血症的易感因素。

⑶表现：低钠血症表现为精神症状（虚弱、思睡和意识模糊）、神经症状（头痛、癫痫发作和昏迷）、消化症状（恶心、呃逆）和肌肉症状（痛性痉挛）。重致死亡。低钠血症一旦出现，便持续存在。

⑷处理：如果血钠＜130mmol/L，应限制水摄入。轻者尝试减少卡马西平用量；重者排除精神药物性烦渴（如典型抗精神病药和锂）引起的低钠血症，换一种无低钠血症的精神药物。

⒉体重：β3受体经激动环-磷酸腺苷而分解脂肪，卡马西平抑制环-磷酸腺苷，故能抑制脂肪分解，增加体重，但程度不如丙戊酸钠和碳酸锂。增加体重的效应轻是卡马西平的一种临床优势。

⒊脱发：卡马西平抑制环-磷酸腺苷，藉此抑制发根部代谢，引起脱发，出现率不足6%，比锂低。

⒋畸形：卡马西平抑制环-磷酸腺苷，从而抑制胎儿发育。卡马西平诱导3A4酶，抑制维生素D、维生素K、叶酸、内源性糖皮质激素、甲状腺素和性激素和胆红素形成，从而抑制胎儿发育。引起发育延迟，妊娠头3月服卡马西平，引起小儿脊柱裂危险性比对照组为高（5‰～10‰：0.3‰），但比丙戊酸钠组为低（5‰～10‰：10‰～50‰）。其他尚有小头畸形、抗抽搐药面容（短鼻伴鼻孔前倾，上唇长）、唇/腭缺陷 、心脏畸形、指甲发育不良和出生体重低。总致畸率达5.7%，被归为D类妊娠药物（人类资料显示有畸形危险性证据，但益处可能大于危险性）。

哺乳。卡马西平乳汁浓度为母体血清水平的7%～95%（45%），哺乳婴儿的血药浓度是母体的6%～65%（记作30%）。美国神经科协会和儿科协会主张，服卡马西平期可以哺乳。但临床上如出现不良反应，应中断哺乳。

⒈神经递质效应：首先，卡马西平抗去甲肾上腺素（NE）能和拟GABA能，引起思睡和共济失调，比锂常见，思睡能抑制记忆、思维和运动功能，当抑制不全时，皮质被抑制，皮质下脱抑制，引起激惹、激越、失眠和情绪不稳；共济失调则能抑制操作机能。其次，卡马西平阻断腺苷A1受体，增加唤醒性，也可解释其激惹、激越、失眠和情绪不稳。第三，卡马西平增加5-HT能，引起头痛、恶心、呕吐和窦性心动过缓；第四，卡马西平有抗胆碱能，引起视力模糊、口干和便秘。

⒉离子阻断效应：首先，卡马西平有拮抗Ca2+性能，有异搏定样效应，故可抑制窦房结和房室结功能，引起窦性心动过缓和房室传导阻滞；其次，卡马西平阻断L-Ca2+电流弱，不降低血压；第三，卡马西平阻断Na+内流，有Ⅰ型抗心律失常药样效应，可致房室传导阻滞。

⒈性激素结合球蛋白增加：19例单服卡马西平的癫痫妇女增加性激素与球蛋白的结合浓度，这就意味着性激素的游离浓度降低，当雄激素的游离浓度降低时，男性精子浓度异常低的率高（P＜0.001），精子形态异常的率高（P＜0.01），精子能动性差（P＜0.05），这可降低男性生育率。

⒉硫酸脱氢雄甾（音：在）酮浓度降低：15例男性服卡马西平，发现其硫酸脱氢雄甾酮血浓度降低（P＜0.001），硫酸脱氢雄甾酮拮抗GABAA受体[6]，其降低导致GABAA受体活性脱抑制性增强，故有镇静效应。

⒈种类：卡马西平可降低全血细胞，其中10%的病人引起一过性白细胞减少，一般≥3000/mm3，已有10例报告粒细胞缺乏症；5%的病人出现轻度贫血；2%的病人出现血小板减少症。最后，五万分之一的病人出现再生障碍性贫血，可致死。卡马西平已有再生障碍性贫血和粒细胞缺乏的黑底警告。

⒉检查：疗前应查血常规和血小板，疗后2周复查血常规和血小板，以后每半年复查一次。如治疗过程中如出现喉痛、发热、口腔溃疡和皮疹，应即时复查。

⒊处理：如白细胞降至3000/mm3、血细胞比容低于32%、血小板低于10万/mm3、网状细胞低于0.3%，应立即停药，伴感染者应作相应治疗。

⒈过敏反应：⑴皮肤：服卡马西平10～12天可出现皮疹，红色、隆起和瘙痒，还可见光敏性皮炎、皮肤色素沉着，少数发生剥脱性皮炎、结节性红斑、系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死，可致死，需立即停药。常见的良性皮疹可能预示将发生罕见的严重皮疹，应特别注意；⑵肝脏：20%的出现肝功能异常，罕见发热、皮疹和腹部触痛等症状，多于服药头一月内出现，可致死，故当转氨酶升高时应停药。

卡马西平诱导1A2、3A4（重度）、 2C19和 2C9酶，还可能诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转化酶，理论上可降低经这些酶代谢的药物。

⒈抗精神病药

酚噻嗪类药物【甲硫哒嗪、氯丙嗪（次重要）、奋乃静、氟奋乃静和三氟啦嗪】、氟哌啶醇（次重要）、硫杂蒽类药物（氨砜噻吨和三氟噻吨）主要经1A2酶代谢，卡马西平诱导1A2酶，加速这些药物代谢，理论上降低这些药物血浓度。几个病例报告显示，在中断卡马西平4周期间，典型抗精神病药血浓度增加2～5倍，此间，病人出现镇静或锥体外系不良反应，甚至诱发恶性综合征。

⑴氟哌啶醇：氟哌啶醇次主要经1A2酶代谢，主要经3A4酶代谢，卡马西平诱导1A2酶和重度诱导3A4酶，加速氟哌啶醇代谢，理论上降低氟哌啶醇血浓度。几个研究显示，服卡马西平能降低氟哌啶醇血浓度50%～60%，恶化临床症状。

⑵氯氮平：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶代谢，次要经2C9酶代谢，次主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，卡马西平诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，加速氯氮平代谢，降低氯氮平浓度50%，降低其疗效。由于卡马西平和氯氮平都降低白血球，故这两种药物不要联用。

⑶利培酮：利培酮20%的经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，加速利培酮代谢，故利培酮联合卡马西平比单服利培酮降低利培酮血浓度50%，降低9-羟利培酮血浓度80%，降低活性部分65%.1例服利培酮的慢性精神分裂症病人添加卡马西平，降低利培酮和9-羟利培酮血浓度，急性恶化精神病症状。

⑷奥氮平：奥氮平主要经1A2酶代谢，次主要经2C19和2C9酶代谢，次要经3A4酶代谢，主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，卡马西平诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，加速奥氮平代谢，理论上降低奥氮平血浓度。两项服奥氮平的精神疾病病人研究表明，奥氮平同服卡马西平比单服奥氮平，降低奥氮平血浓度30%～50%.此时需增加奥氮平剂量才能达治疗浓度，增加奥氮平药费，故不赞成卡马西平与奥氮平联用。

⑸齐拉西酮：齐拉西酮1/3的经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，加速齐拉西酮代谢，理论上降低齐拉西酮血浓度。给健康志愿者服卡马西平，平均降低齐拉西酮峰浓度27%，这无临床意义，因为齐拉西酮的治疗指数宽。

⑹阿立哌唑： 阿立哌唑主要经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，加速阿立哌唑代谢，理论上降低阿立哌唑血浓度。Spiqset等（2007）研究了81例病人，结果发现，卡马西平降低校正剂量的阿立哌唑血浓度达88%。

⒉抗抑郁药

⑴三环抗抑郁药：三环抗抑郁药经1A2、3A4、2C19和2C9酶代谢，卡马西平诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶，加速去甲替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪代谢，降低其血药浓度。

⑵米氮平：米氮平经1A2和3A4酶代谢，卡马西平诱导1A2和3A4酶，加速米氮平代谢，理论上降低米氮平血浓度。给健康受试者服卡马西平，确实显著降低米氮平血浓度。

⒊心境稳定剂

⑴丙戊酸钠：丙戊酸钠次要（＜10%）经3A4酶代谢，卡马西平诱导3A4酶，理论上降低丙戊酸钠不明显。但实际上，同服卡马西平能降低丙戊酸钠功效，此时需监测丙戊酸钠血浓度。

⑵拉莫三嗪：拉莫三嗪经3A4酶代谢，主要（63%）经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢；卡马西平重度诱导3A4酶，还诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，加速拉莫三嗪代谢，理论上降低拉莫三嗪血浓度。健康成年志愿者服卡马西平，拉莫三嗪血浓度降至1/2，半衰期由24小时缩至15小时。

⑶托吡酯：托吡酯经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，加速托吡酯代谢，理论上降低其血药浓度。同服卡马西平能增加托吡酯清除，缩短其半衰期。

⑷奥卡西平：奥卡西平- 10-羟基衍生物经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，卡马西平有可能诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，加速奥卡西平- 10-羟基衍生物代谢，故卡马西平联合奥卡西平比单用奥卡西平显著降低奥卡西平- 10-羟基衍生物血浓度。

⒋苯二氮卓类药物

⑴地西泮：地西泮主要经3A4酶代谢，次要经2C19代谢。卡马西平重度诱导3A4酶，也诱导2C19酶，加速地西泮代谢，理论上降低地西泮血浓度。实际上，服卡马西平病人清除地西泮的率确比对照组为高。

⑵阿普唑仑：阿普唑仑主要经3A4酶代谢，次要经2C19代谢。卡马西平重度诱导3A4酶，也诱导2C19酶，加速阿普唑仑代谢，理论上降低阿普唑仑血浓度。实际上，卡马西平的确降低阿普唑仑血浓度，恶化临床症状。

⑶氯硝西泮：氯硝西泮经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，从而加速氯硝西泮代谢，降低其血药浓度。

⒌口服避孕药

口服避孕药中的雌激素和孕激素均经3A4酶代谢，卡马西平重度诱导3A4酶，加速雌激素和孕激素代谢，降低口服避孕药功效，导致意外妊娠，此时应改用不经肝代谢的激素性避孕药（如避孕肤贴），使用屏障法和子宫内避孕装置。

卡马西平经1A2、3A4（主要）酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢。凡抑制这些酶的药物或物质都可能增加卡马西平血浓度。

⒈丙戊酸钠增加卡马西平血浓度：卡马西平经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，丙戊酸钠抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，从而抑制卡马西平代谢。卡马西平经3A4酶氧化成卡马西平-10，11-环氧化物，后者经环氧化物水解酶水解，丙戊酸钠抑制该水解酶，从而升高卡马西平活性代谢物卡马西平-10，11-环氧化物浓度，可引起中毒反应，表现共济失调、眼球震颤、复视、头痛、呕吐、癫痫发作和昏迷，此时应测定卡马西平血浓度，但无法常规测定卡马西平环氧化物浓度，后者对功效和毒性也起作用。

⒉氟西汀提高卡马西平血浓度？卡马西平经1A2和3A4酶代谢，同时又诱导1A2酶和重度诱导3A4酶；氟西汀轻度抑制1A2酶，氟西汀和去甲氟西汀轻～中度抑制3A4酶，理论上可能稍稍升高卡马西平血浓度，可临床结果自相矛盾。一些病例报告，服氟西汀增加卡马西平血浓度，可能与中毒效应相关联。另8例癫痫病人服氟西汀20mg/d 3周时，并不改变卡马西平血浓度，机制可能是：卡马西平对1A2和3A4酶的自身诱导效应有时抵消氟西汀对1A2酶的轻度抑制效应、只有当氟西汀剂量较高时，其抑制1A2和3A4酶效应才不为卡马西平所抵消。

⒊吸烟不影响卡马西平血浓度：卡马西平经1A2酶代谢，吸烟诱导1A2酶，从而加速卡马西平代谢，理论上降低卡马西平血浓度，但实际上吸烟很少降低卡马西平血药浓度。恐怕是因为卡马西平本身已最大化诱导1A2酶 ，吸烟不能再进一步诱导1A2酶之故。