口腔中幽门螺杆菌的研究进展思维导图

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口腔中幽门螺杆菌的研究进展思维导图

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2023-02-17 00:58:22

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　　　　口腔宿主为幽门螺杆菌（Hp）的存在提供各种适宜条件，常规根除Hp三联疗法对口腔Hp不敏感，本文就改善Hp诊断方法和探讨口腔中Hp的重要作用作一简要综述。

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口腔中幽门螺杆菌的研究进展思维导图模板大纲

一、幽门螺杆菌的发现及意义1893年，Bizzozero首次报道在狗的胃腺内发现有一种螺旋形微生物（Spiralorganism），之后的学者相继在猫、大鼠、狗、猴的胃肠道溃疡内观察到“螺旋体”（Spirochactes）。1906年，Kreintz在胃癌患者的胃内观察到一种螺旋体，人们并未重视。1917年，Kelle发现口腔牙菌斑中有“螺旋体”的存在。直到1983年，Marshall和Warren从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中发现一种螺旋形细菌，最初被命名为幽门弯曲菌（Campylobacterpylori，Cp），该菌的超微结构（螺旋与胞周纤维）、生化代谢特征，尤其是16srRNA基因序列与已知弯曲菌差异很大，而与其它猫、狗等胃内分离的螺旋菌近似，故1989年，Goodwin提出一新属名——螺杆菌（Helilobacter，H），并确定Cp是这一属中的代表菌种，称幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp），同年Kragdern等从胃炎患者的牙菌斑中分离出Hp，其后许多学者采用不同方法从牙菌斑、唾液、牙周粘膜等处分离出Hp或检测到Hp特异基因医学教育网搜集整理。

螺杆菌属累及人类的有6种，4种定植于肠道，感染率极低，且在组织病理学上意义不显著，而定植在胃粘膜的有2种即Hp和海尔曼螺杆菌（Helicobacterhelimanni）。现认为Hp是胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃粘膜相关性淋巴组织瘤的重要致病因素。此外，Hp感染与功能性消化不良、恶性贫血、溃疡性食管炎均有关联，英国学者Mendall认为成人冠心病与Hp血清阳性有关。目前有研究认为Hp是口臭的病原菌且与复发性口腔溃疡有关。

二、Hp的生物学特点Hp是一种微需氧的革兰氏阴性细菌。体外培养可由典型的S形、C形、海鸥状向长丝体、球形体、巨形体改变，在一定条件下长丝体可恢复其典型形态，但在抗菌治疗或其他不利因素下可变为返祖困难的球形体。细菌培养需动物血液或血清，37℃，PH7.0～7.2，微需氧条件2～7天，见针尖透明无色菌落。生化反应不活泼，不分解糖类，经尿素酶、氧化酶、触酶试验阳性证实。Hp全长基因约1.6～1.71MbP，G+C含量为34.1%～37.5%，最早由Langenberg报告用HindⅢ限制性内切酶分析Hp全基因的差异，Hp至少可分为两型：Ⅰ型能表达空泡细胞毒素（VacuolatingCytotoxin，VacA）和细胞毒素相关蛋白（Cytotoxinassociatedprotein，CagA），它们可诱导表皮细胞形成空泡，同时伴有抗体CagA的免疫显性细胞毒素，Ⅱ型不能表达VacA和CagA.Ⅰ型和Ⅱ型细菌分别占56%和16%，而其余的中间表达型仅表达其中一种毒力因子。不同Hp间存在明显的蛋白抗原差异和LOS（脂寡糖）/LPS（脂多糖）表达差异，Ⅰ型细胞的肠溶物还有引起胃粘膜损伤并进而激惹严重疾病的因子之一。

Hp感染时，胃粘膜上皮层和固有层中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，癌基因及抑癌基因（C-met，ras，p16和p53等）突变及表达异常，从胃炎、癌前病变向胃癌发展中，Hp可引起胃粘膜上皮功能凋亡失衡，根除Hp可使胃粘膜上皮增殖活性降低恢复正常。

三、Hp的流行病学人类口腔中可感染Hp并发展成胃炎。随着Hp感染血清学诊断的建立，在1986年就有大规模的流行病学调查。现已明确Hp感染了50%世界人口，一旦感染，除非采用正规方案治疗，否则终生受累，自愈率接近0，感染率随年龄上升，流行模式有两类：第一类为儿童易感型，发展中国家包括我国属这一类型。第二类为感染均衡型，发达国家属这一类型。发展中国家Hp感染率比发达国家高，并与社会经济状况、种族有关。

Hp的传染源和传播途径至今尚未完全明了，多数研究认为Hp仅寄居人类，人是唯一传染源。人—人间传播是唯一传播途径。1997年，意大利学者Tursi等综合前人研究，提出Hp传播方式主要是粪—口，口—口，胃—口，胃—胃。Zwet等对24例Hp感染患者的粪便标本经PCR检测，未发现有Hp的DNA存在，因而得出结论：在发达国家Hp经粪—口途径传播的发生率很低，Leverstein也得到同样结果。支持口—口传播的根据是随胃上皮细胞脱落的Hp可存在胃液中，通过胃、食道返流进入口腔，滞留在牙菌斑中，通过唾液传播感染。最近Peach等调查217名成人发现：Hp感染是普遍的，与口腔卫生、牙菌斑的高指数明显相关，提出牙菌斑可能是Hp的一个贮存地，进一步证实口—口传播方式，Lee等在动物实验中证实Hp传播是口—口途径而非粪—口。西非的一组报告显示母亲通过咀嚼食物喂养的幼儿比非咀嚼喂养的幼儿Hp感染危险率高。Pusstorino等对83名志愿者分别进行牙菌斑和胃粘膜活检标本培养，并进行等电位蛋白分析，结果两部位的菌落蛋白外形完全相同，进一步证实了口腔传播Hp至胃部。此外医疗器械受Hp污染引起的胃—胃传播及母亲通过胎盘传播给婴儿，均有报告，总之，Hp的确切传播途径还需进一步研究。

四、口腔中的HpHp口腔寄生的原因：口腔被划分为许多生态学龛，有着其特异性和复杂性，且在正常和病变条件下，细菌有着激烈的竞争。牙菌斑中存在350多种微生物，微生物种类的多样性使得牙菌斑在外界环境轻微改变的情况下仍维持相对稳定。龈上菌斑G+菌占61.5%，主要接触到唾液的防御因子，而口腔中大多数可动菌都定居于龈下菌斑，龈沟液中富含蛋白酶，龈沟或牙周袋中氧化—还原电势（Eh）很低，有利于G-兼性及专性厌氧菌生长，其防御机制主要接触到组织及血清中的防御因子。菌斑的生态学特征和口腔适宜的温度35℃～37℃及菌斑内细菌发酵产酸均利于Hp在此寄生。而Hp有相当强的粘附力，这种粘附是细菌维持在流动的唾液及粘液中不丧失，提示细菌有粘着素的表达，目前已检测到多种外凝集型的粘着素，其中的唾液酸特异性血凝素便是Hp在口腔寄生原因。Hp利用其代谢产物尿素酶分解尿素，使周围形成“氨云”，这种机制使Hp周围形成低氧、弱酸，造成有利于Hp生存繁殖的特殊生态学龛。

牙菌斑在Hp感染中的作用：1989年，Kragden首次从胃炎患者牙菌斑中分离出Hp，之后Majmudar等用培养法和尿素酶法发现40例健康志愿者牙菌斑中均有Hp.1991年，Desai等利用CLO（弯曲菌样微生物）检测43例消化不良患者，牙菌斑Hp检出率98%，高于胃窦67%和胃体70%.Hammar等采用编码Hp特异蛋白质的部分核苷酸序列为引物，27例胃粘膜标本中，19例PCR阳性，而在PCR阳性标本中只有15例培养阳性，唾液标本中PCR有9例阳性。1993年，Donald等首次从9例胃炎患者的唾液中培养出1例具有生存能力的Hp.Nguyen等应用逆转录PCR技术检测Hp的16srRNA序列，18例胃炎患者7例牙菌斑内存在Hp.宋群生等进一步发现人口腔中不仅有大量Hp存在，且其形态、生化特性和免疫特性均与胃粘膜Hp相似。多数学者认为牙菌斑是Hp第二个自然贮地，故可解释消化性溃疡治疗后复发。Hp可能是一条件致病菌，普遍地存在于健康人和慢性胃炎患者的牙菌斑中，可能无致病作用，但当寄生环境改变，引起致病。人胃粘膜Hp根除率很高，但复发率很大，可能是口腔中未能清除反复进入胃内感染所致。牙菌斑和胃粘膜Hp虽很相似，在生化方面仍有部分差异，尚不能完全肯定为同一菌群。而另一些学者提出：牙菌斑和唾液不是Hp永久的寄居地，Hp无规律地分布在口腔不同的生态龛中，它的获取是间歇性的，与胃食管返流有关，但与口腔具体疾病无关。

Hp致病性与口腔相关性疾病：Hp对组织损害作用主要与其产生的某些细胞毒素有关。尿素酶分解尿素产生氨，有人提出Hp是口臭病原菌。Leimola-Virtanen等报导对26例口腔溃疡患者活检标本Giemsa染色发现14例有螺旋菌，其中6例HpDNA原位杂交阳性，推测Hp与复发性口疮的病因有关。Listgarstom（1981年）提出，在同一个体中，健康牙周部位有高比例的球菌（70%）和低比例的可动菌（0）和螺旋体（2%），而牙周病损部位则有高比例的可动菌（13%）和螺旋体（38%），球菌的组成下降（22%），因而Hp对牙周病的发生是否具有一定作用，尚需研究。

五、Hp的诊断和治疗Hp的诊断：目前临床上最广泛应用的是取胃粘膜活组织经尿素酶试验、细胞培养及组织学染色。对口腔标本Hp感染诊断尚无统一标准。细菌培养是诊断Hp感染的“金标准”，但要求一定的厌氧培养条件和技术，且对标本要求条件高，作为常规手段不易推广。这三种检测方法共同缺点是：①不具有足够的敏感性以检测少量Hp；②不能肯定来自动物胃粘膜的相似细菌是否为Hp.血清检查适用于流行病学筛选而不适用于临床诊断，呼气试验和N尿氨排出试验也各有利弊，不易推广。随着对Hp基因结构的不断认识及对Hp多种基因的测序及定位，采用PCR方法、逆转录PCR方法及斑点杂交、原位杂交方法，使Hp的检出最少量为10～100个细菌，特异性达100%，PCR对标本要求条件低，只要确保反应体系中无Hp污染，则可避免假阳性结果，它可特异地检测细菌的致病基因，也可用于检测抗生素治疗后Hp数量减少，但并未真正根除的患者，更准确地评价抗菌疗效。

Hp的治疗：根除Hp的方案很多，根据药物性质不同可分为一类含铋制剂和一类含质子泵抑制剂（PPI）或H2受体阻断剂（H2RA），配以1～3种抗生素组成二联、三联、四联疗法，疗程常为两周。1996年，Treiber等通过对13562例患者进行研究分析：四联疗法疗效最佳，根除率可高达97%，但费用最高，副作用最大；二联疗法疗效较低，故提倡三联疗法，值得注意的是：在铋三联疗法中，使用四环素要比使用阿莫西林更能取得理想的结果，在偏态分析中，含四环素的铋三联Hp根除率为94.1%，而含阿莫西林的铋三联平均根除率为73.1%，分析该结果：口服四环素后龈沟中四环素的浓度为血液中的2～10倍，它能较好地杀灭口腔牙菌斑中的Hp，提高Hp的根除率，但完全使用抗生素作为控制菌斑治疗疾病的方法是不适宜的，长期使用可抑制口腔正常菌落而导致菌群失调，并可能产生耐药株，因而局部控制菌斑，局部用药，对Hp感染人群进行专业性的口腔护理，加以三联疗法，可望提高Hp根除率，降低复发率。