血液恶性肿瘤诊治的研究趋势思维导图

细胞形态学（M）诊断一直是血液恶性肿瘤诊断的基础。然而，细胞形态学诊断虽然简单方便、易于推广，但难以排除个人误差，客观性欠佳，单纯依靠形态学诊断不能反映疾病预后。近年来，免疫细胞学（I）、细胞遗传学（C）以及分子生物学（M）的广泛应用，使白血病诊断更为精确，而且可以形成危险度分层，有利于治疗方案的优化选择，从而提高白血病的整体疗效。

例如，美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版指南根据细胞遗传学及分子生物学表现将急性髓性白血病（AML）分为低危、中危和高危3个亚群：低危组为t（8；21）/inv（16）/t（16；16）染色体异常及NPM1或者孤立CEBPA突变伴正常染色体核型；中危组为正常染色体核型/+8/t（9；11）/其他未定义核型及c-kit突变伴t（8；21）/inv（16）/t（16；16）染色体异常；高危组为复杂染色体异常/-5/5q-/-7/7q-/llq23-/Inv（3）/t（3；3）/t（6；9）/t（9；22）及FLT3-ITD伴正常染色体核型。3组亚群患者化疗10年总生存（OS）率分别为69%、37%和11%.因此对高危及中危患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），则有可能提高他们的预后，从而提高患者OS率。

事实上，基于精确诊断的规范化治疗仅是白血病治疗获得进展的开始，随着新的分子诊断技术如基因芯片、microRNA芯片、DNA甲基化芯片、蛋白质组学等技术的不断完善及应用，一批具有重要临床意义的生物标记不断地被发现，使血液病的诊断分层和治疗监测更加精细。染色体核型正常的中危急性髓性白血病患者占总体急性髓性白血病的45%，针对该组患者采用新的分子诊断技术可进一步细化分层以指导个性化治疗，对于其中偏向预后不良的群体应该更及时地开展allo-HSCT.Foran对64例染色体核型正常的急性髓性白血病患者进行microRNA芯片诊断，显示12种microRNA与患者无事件生存（EFS）明显相关，特异性microRNA所划分的高表达量组患者EFS明显较低表达量组短。Figueroa等通过DNA甲基化芯片在染色体核型正常急性髓性白血病患者中鉴定出5个与基因突变无关的新亚群，发现该组患者预后明显差于其他组患者，提示适合用高危组治疗方案。

总之，新的诊断方法将使血液病的诊断更加精细精确，而精细的分层诊断有助于及时实现规范化治疗，改善患者的预后。

血液恶性肿瘤的诊治另一个趋势是新型靶向药物的发展与应用，及基于此的个性化治疗方案，以慢性粒细胞白血病（CML）及APL最具代表性。

慢性粒细胞白血病发病的分子基础是t（9；22）易位产生高度酪氨酸激酶活性的bcr/abI融合基因，激活持续性酪氨酸激酶。传统的药物仅能改善患者症状，而不能改变预后，因而allo-HSCT一直被认为是惟一能根治慢性粒细胞白血病的方法。新型药物——酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）的发现，大大改变了慢性粒细胞白血病的病程。IRIS研究是迄今为止最大宗关于伊马替尼一线治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者的研究，7年数据显示患者在接受伊马替尼治疗后的EFS率为81%，无进展生存（PFS）率为93%，OS率为86%，82%的患者获得了细胞遗传学完全缓解（CCyR）。

APL具有特异性细胞遗传学异常t（15；17），形成PML-RARα融合基因，其翻译产物PML-RARa蛋白可以阻滞粒细胞分化和成熟，加上异常早幼粒细胞凋亡不足，这是APL发病的主要分子机制。化疗、全反式维甲酸、砷剂成为APL治疗的3个里程碑，在单纯化疗阶段，APL早期极为凶险，容易并发弥漫性血管内凝血（DIC），早期病死率高达30%，完全缓解率仅为60%-80%8；然而随着全反式维甲酸和砷剂等靶向药物的应用，APL完全缓解率提升至90%-100%，早期病死率降低至5%-10%，促进了现代APL治疗体系的建立，彻底改善了APL治疗的预后。

慢性粒细胞白血病及APL的治疗进展，疾病相关基因的发现及靶向药物的开发是关键，但基因的定量/定性监测，对于建立基于靶向药物的个性化治疗体系起着至关重要的作用。

在靶向药物治疗期间连续的靶基因检测，能预测疗效，从而调节患者的治疗方式，例如甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病未达到评估点疗效，则应选择第2代TKI或allo-HSCT；在慢性粒细胞白血病的加速期allo-HSCT疗效则优于TKI.

同样，对于APL患者通过特异性融合基因PML-RARa监测评估疗效，进行规范的巩固治疗，APL患者5年OS率提升至90%，使APL成为第一个通过非移植手段可以治愈的血液恶性肿瘤。

此外，新的分子靶向药物还在不断地被发现，JAK2特异性靶向药物如CEP-701等能够有效降低Ph-骨髓增殖性肿瘤患者血细胞增生、消除脾大，并改善运动耐量，改变了传统的治疗格局。

靶向药物等新疗法的研究结合转化医学将形成对某种疾病新的治疗体系，从而从根本上改变该疾病的预后。惟有结合药物靶点开展动态治疗监测，方能使血液恶性肿瘤治疗实现个性化、具体化，最终实现疗效的最优化。

尽管血液恶性肿瘤的诊断技术及治疗的发展，尤其是诊断技术有了快速发展，HSCT仍是血液恶性肿瘤有效乃至惟一的根治手段。HSCT体系的完善及广泛应用，是血液恶性肿瘤获得高根治率的重要因素之一。

1.亲属人类白细胞抗原（HLA）单倍体相合或部分相合HSCT技术的建立和完善：亲属HLA单倍体相合或部分相合移植技术的突破使HSCT进入了一个新的时代。（1）由于3/6相合亲属可以来源于父母、子女、堂表亲，因此几乎所有人都能找到至少1个单倍体相合供者；（2）对亟待移植的进展期患者，亲缘供者能够很快应用，缩短了等待时间；（3）由于亲情关系的存在，当再次需要供者干细胞或淋巴细胞，以解决复发及植入不良等合并症时，操作性更强，从而有利于提高Os率。近年来，国内外亲属HLA单倍体相合或部分相合HSCT获得重要进展，尤其是我国移植工作者对此做出了巨大贡献，北京大学血液病研究所的GIAC移植体系的建立和完善，使亲属HLA单倍体相合或部分相合HSCT根治血液恶性肿瘤的治愈率达70%，获得与同胞全相合供者HSCT相同的疗效。

2.预处理技术的改善：减低强度预处理（RIC）HSCT包括降低强度的预处理和移植前后的免疫治疗两个部分，前者保证植入，后者是目的和核心，通过植入的细胞和随后的供者淋巴细胞输注（DLI）诱发出移植物抗白血病（GVL）效应以清除受者残存的肿瘤细胞，其本质是特异性免疫耐受的形成。相较于传统的清髓性预处理方案，RIC可以使更多的因为年龄、器官功能欠佳等不能耐受标准预处理强度的患者接受HSCT，但RIC的抗肿瘤作用弱，移植后复发率增加，临床疗效并未提高，因此对于临床进展不快的慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤等，RIC具有优势。

3.HSCT重要合并症的诊治体系的建立及完善：HSCT是一项复杂的系统工程，随着HLA单倍体相合或部分相合HSCT和非血缘移植技术的广泛应用，以及受者年龄的增高，HSCT并发症发生率上升，严重程度增加，使合并症的诊治显得极为重要，在“后供者来源困难时代”，HSCT后合并症已经成为制约HSCT疗效进一步提高的新瓶颈。针对HSCT后主要并发症如血液病复发、移植物抗宿主病（GVHD）、移植相关感染，进行早期预测、快速诊断及鉴别诊断，并建立有效的防治体系是决定移植成功的关键。