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临床药物治疗学辅导:糖皮质激素类药物理论知识介绍思维导图模板大纲
糖皮质激素(glucocorticoid,GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇(cortisol),具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。
大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。
抗炎作用机制:GCS扩散进入胞浆内,并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的GRE结合,增加抗炎细胞因子基因转录,与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用。
诱导抗炎因子的合成。
(1)诱导脂皮素的合成,抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。
(2)诱导ACE合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。
(3)诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。
(4)诱导IL-10的合成,而抑制Mφ分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致炎因子。
抑制炎性因子的合成。
(1)抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNFα。GM-CSF的合成分泌。
(2)抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。
(3)基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。
诱导炎性细胞的凋亡。
(4)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。
(5)抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。
小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。
3、抗休克作用:
(1)抑制某些炎症因子的产生,减轻全身炎症反应及组织损伤
(2)稳定溶酶体膜,减心肌抑制因子(MDF)的生成,加强心肌收缩力。
(3)抗毒作用,GCS本身为应激激素,可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力,而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。
(4)解热作用:GCS可直接抑制体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性,又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放,而对严重感染,如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。
(5)降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克。
4、其它作用
(1)与造血系统:GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多,能使中性白细胞数量增多,但却抑制其功能。使单核,嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。
(2)CNS: GCS兴奋CNS.出现兴奋、激动、失眠、欣快等,可诱发精神病和癫痫。
(3)消化系统:GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可诱发或加重溃疡病。
(4)骨骼:长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松。
(5)影响激素水平,特别是生长激素水平
体内过程:GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%,药物在肝中代谢,主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是,可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙(氢化泼尼松)后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外,肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。
5、抗毒作用
糖皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受性,即有良好的退热作用,又有明显的缓解毒血症的作用。但不能中和内毒素,也不能破坏内毒素,对外毒素亦无作用。