药物毒理学研究现阶段的转化思维导图

传统毒理学是以整体实验为主来研究药物毒性, 在人力、物力、时间和财力等方面都花费巨大, 也无法满足海量候选化合物毒性筛选的需要, 因此成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学的研究将打破这个瓶颈, 既可加快药物研发进程, 提高研发成功率, 又能减少资源消耗。发现毒理学是指在新药发现阶段或药物的研发早期对新分子实体(newmolecularentities, NMEs)进行毒性筛选, 及时发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研究开发的化合物或化学结构, 或者是有针对性地设计一些实验研究, 解决某些重要化合物的特异性毒性问题, 指导合成更安全的同类化学物。

近年来, 随着实验动物使用的3R(Reduction,Refinement, Replacement)甚至4R(增加Responsibility)原则的倡导与实施, 整体动物实验面临严峻挑战, 建立符合3R原则的动物实验替代法已经成为毒理学研究方法发展的必然趋势。毒理学替代法指能替代实验动物、减少所需动物数量或使动物实验程序得以优化或减少动物痛苦的方法或程序。其主要从QSAR模型、体外试验或应用基因组学、蛋白质组学、代谢组学技术来建立, 其中, 利用体外实验进行毒性预测的替代法发展最为迅速, 如用于评价药物肝毒性的离体肝脏灌流模型和用于评价生殖毒性的胚胎干细胞试验。现阶段动物替代实验方法已大量应用在药理毒理学研究中, 其应用价值逐渐被研究者认同。目前的迫切任务是对这些实验方法进行有效性验证并探索实践新的技术方法, 以获得药政管理部门的认可,使其用作药物毒理学研究模型。

3.从器官、组织水平向分子、基因水平转化