美国兴起药物临床实效研究加强药物安全思维导图

临床实践缺口大

目前，美国有关各方正兴起一股搜集新临床证据的浪潮，专门针对像Syvenky太太这种典型的复杂症状患者，找出最好的治疗方法，弥补某些医学临床实践方面的知识缺口。

推动这方面研究的倡导者包括医学研究者、医学协会会员和保险公司人员，他们竭力游说国会资助由独立研究机构进行所谓“疗效比较研究”（ComparativeEffectivenessResearch），受资助研究机构的主要任务就是客观评价治疗效果，并发现临床治疗中是否存在相关知识或证据的缺失。一旦发现缺口，则由该独立研究所发起“真实”或“有实效性”的临床研究，发掘、搜集最佳临床方案的证据。

大部分的医学研究会仔细挑选没有其他疾病的患者参与研究，以求获得比较清晰的结果。他们往往不注意药物在临床中的长期影响，只看到其有助于最初治疗就断定该治疗有效。虽然这类临床研究可能有助于帮助药厂通过FDA的药物审批，或解决某一个特定的研究课题（比如确定用药剂量），但可能使许多患者和医生陷入麻烦中，因为这类研究无法得知新药或治疗方法一旦应用在病情复杂的现实患者身上会起何种作用。这类局限性研究虽然有一定价值，但不足以解决实际问题。事实上，当医疗费用逐渐高启，符合真实情况的临床数据将变得更为重要。很多做过上千人临床试验的新药针对老人和复杂病况的研究数据明显不足，也正因为这样，药品的安全性问题才一再出现。

【画外音】新药研究是一项耗时耗钱的高风险项目。新药的审批原则是，任何被证明安全有效的药物可以得到FDA和其他药政管理部门的批准。作为新药的第一次申报审批，任何药厂都希望找有把握的适应症和治疗对象顺利通过临床试验，这是无可非议的。问题是药厂会在临床试验设计时，尽量选择简单的病人，做容易通过的临床试验，而在申报时喜欢用更大范围的患者群和适应症申请新药，扩大用药对象和市场份额，这就有点欠妥了。

在许多临床试验中，凡是有多种疾病、有多种并发症或服用多种药物的年迈体弱病人常常被排除在外，这种有意的风险控制在新药临床试验中非常普遍。因为新药上市主要看药品是否安全有效，没人愿意把临床试验设计得太复杂或加大风险系数。如果新药临床试验不是先易后难，药厂的投资回报就得不到保证，就不会有动力做后期扩大适应症或有难度的试验。

实效研究有多难

事实上，实效研究除了本来就缺乏相应数据以外，还缺乏研究经费和资源，因为要进行更多与真实情况接近的临床研究，还牵涉到医学研究的资金和管理问题。FDA药品评价和研究中心的药品政策主任RobertTemple博士表示，FDA并没有切实可靠的法规，规定如何证明某药有效，很多时候是依据已知的药物短期效果及对长期效果的预测。他承认大型实效研究的确存在一些缺陷，这些实效研究要求制药公司必须在更大范围内评价药物的可能效果，若采用短期研究的方式对1万人做大型研究，该研究可能永远无法完成。

有生物统计学专家指出，临床实效研究的实施存在困难，除非将试验设计得尽量简单，比如只检测“是否住院治疗”或“死亡”等一些重要的结果指标，而不是检测服用了多少药物、研究进程有多顺利，或X射线检测有多准确之类。又如，某些手术的技术性很强，除了少数一些医学中心外，一般医院很难做到，这种手术的实际效果就不会很好。临床实效研究只需要告诉我们，某项手术（或疗法）达不到预期目的，而不是讨论其为什么达不到。另一个问题是谁为这些研究买单，保险公司会为医疗保健买单，但不会资助临床研究，因为如果证明某些治疗有效，保险公司可能就得为这些治疗买单。

“制药公司有时会进行这类实效研究，不过通常是在某些药物出现问题，以及研究可能会影响药品的市场地位时。”美国药品商业监管事务副主席AlanGoldhammer说。

【画外音】做贴近现实的大型临床试验，既费时，又费钱，而且风险很大。完全由药厂组织发起这样的研究，没有一定的鼓励和保护政策，基本上是不可能的，所以让政府、保险公司、独立医疗机构和民间资助和组织这类研究很有必要。无论试验取得何种结果，对临床医疗实践都大有帮助。

强生无私解囊

Syvenky太太随机参与的是针对奈西立肽（nesiritide）的大型临床研究。奈西立肽为扩血管药，2001年通过FDA审批，批准依据是考察给药数小时内呼吸状况改善的研究结果，研究排除了病况复杂的心衰患者。2005年，研究人员将多项奈西立肽研究数据汇集分析后发现，该药会损伤肾功能，还有分析发现它会增加患者死亡率。随后，奈西立肽销量急剧下降。

没有研究可以明确这些风险的真实性，而将多个小型研究集合在一起进行的所谓荟萃分析又可能产生误导。专家表示，对同期系列研究做荟萃分析的结论正确率仅为60%，这种分析方法只是在假设或临床试验进行不下去的时候才有效，作为证据就跟投硬币判生死差不多。

因为担心影响药品销售，奈西立肽的生产厂家强生公司请求哈佛医学院心脏病专家EugeneBraunwald博士组织专家小组对此进行研究讨论，结论是：奈西立肽只能用于病情最严重的住院病人。同时，强生需要组织实施一项大型的、更贴近现实的临床实效研究，考察该药对典型患者的临床效果。

【画外音】强生在外界的压力下，经过1年多的考虑权衡，终于同意让独立机构进行比较临床试验，不仅给予经费支持，还做到不介入和干涉临床试验设计、实施和结果分析，这种姿态还是值得赞赏的。

目前，FDA正在密切关注临床试验和新药审批方面的改革，有信息表明，FDA已经对适应症广泛的重磅药审批采取越来越谨慎的态度，对药品适应症标记的管理也越来越严格。不提供更贴近临床现实的真实数据，不做相应的数据比较，想要扩大临床适应症恐怕越来越难。

从这个意义上讲，未来的临床试验，尤其是上市后的Ⅳ期临床试验，应当更多地考虑老人的使用安全问题，不能仅做些表面文章，靠走捷径挑选“优质”病人，做“漂亮”的统计分析扩大临床适应症。在美国老龄化程度加剧和医疗需求越来越难满足的时候，在保证安全的前提下，让更多的老人参与临床试验是一件好事。因为药品消费的很大群体是老人，尤其是65岁以上的老人，谁能开发出适用于这些对象的新药，或证明已上市老药用于多病症老人安全有效，谁就掌握了市场主动权。让新药临床研究更贴近现实，让老年人对症下药，安全用药，甚至个性化用药，将是制药工业界努力的方向。

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礼来撤回欣百达新适应症申请

欣百达（Cymbalta）是礼来公司的一个重磅药，它的适应症是治疗抑郁症、广泛性焦虑症、糖尿病周围神经痛和纤维肌痛。最近，礼来宣布已撤回增加该药用于管理慢性疼痛新适应症的所谓新药补充申请（sNDA），计划在2009年上半年添加新的临床数据后再申请该适应症，新增加的临床试验数据来自最近完成的一项欣百达治疗慢性关节炎膝痛试验。

礼来撤回的申请是今年第二季度递交FDA的，这项申请基于3项临床试验结果：一项是治疗慢性关节炎膝痛取得满意结果的临床试验，另两项试验针对慢性腰背痛，其中一项结果比较理想，另一项虽有一定的数据支持，但没有达到试验终点。在礼来与FDA进行讨论时，审评官员对临床试验方案设计、药物疗效观察及其试验结果的统计方法处理提出了诸多疑问。

礼来对欣百达抱有很大期望，预计该药的年销售额将达到20亿美元，撤回扩大新适应症的申请对礼来而言是一个痛苦的决定，但在某种程度上可以看出FDA对重磅药及其新适应症审核更加谨慎。除非有足够的临床试验数据和客观的对比试验，FDA不会轻易批准或扩大上市产品的适应症。