FDA批准riociguat治疗慢性栓塞性肺动脉高压思维导图

拜耳（Bayer）8月6日宣布，FDA心血管和肾脏药物顾问委员会（CRDAC）以11：0的投票结果，建议Riociguat用于慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH；世界卫生组织【WHO】 分级IV）的治疗，以提高患者运动能力和改善WHO功能分类；该委员会还投票一致建议Riociguat用于肺动脉高压（PAH；WHO分级I）的治疗，以提高患者运动能力，改善WHO功能分类，延迟临床恶化的迹象。FDA在审查riociguat时，将考虑顾问委员会的意见。

Riociguat是拜耳开发的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮（NO）的敏感度。如果获 批，riociguat将以品牌名Adempas销售。汤姆森路透发布分析报告称，预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元，同时将对市面上来自 Actelion和吉利德（Gilead）的药物构成潜在的威胁。医`学教育网搜集整理

拜耳于2013年2月提交了riociguat的新药申请（NDA），用于2种适应症：a）用于PAH治疗，以提高运动能力、WHO功能分级、推迟临床恶化；b）用于不能手术或手术后持续性、复发性CETPH的治疗，以提高运动能力和WHO功能分级。

肺动脉高压和血栓栓塞性肺高压是两种威胁生命的肺高压，能够显著增加肺动脉血管的压力。在顾问委员会会议上展示的数据包括两个随机、双盲、安慰剂对照、全球III期临床试验，代号为CHEST-1 和PATENT-1，分别表明口服Riociguat在治疗两种肺动脉高压方面的有效性和安全性。两个III期临床试验都达到了临床首要终点：在服药12周和16周时的运动能力改变。Riociguat还在多个交叉相关二级终点上表现出持续改善，而且该药耐受性和安全性良好。两个试验的结果都已经发表在2013年7月的新英格兰医学杂志（NEJM）上。

这两种疾病比较罕见。目前对那些有症状的、可操作的CTEPH患者治疗的首选就是外科肺动脉内膜切除术，这种治疗一般具有疗效。那么有没有一种批准的药物可以为那些不能手术的疾病或是在肺动脉内膜切除术后有残留的肺动脉高压患者进行治疗呢？ PAH是一种渐进的、致命的疾病，不能通过手术完全治愈。包括磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺素在内的血管舒张药只能缓解症状，改善一些患者的远期疗效。Riociguat是一类可溶性NO受体-鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，为血管舒张药。它能直接刺激sGC，增强其对低水平NO的敏感度。

具体实验内容及结果

这两项试验的主要终点是6分钟行走距离（6MWD）从基线到研究结束时的变化。（在肺动脉高血压可溶性鸟苷酸环化酶刺激试验中为12周【PATENT-1】；在慢性血栓栓塞性肺动脉高压的可溶性鸟苷酸环化酶刺激试验中为16周【CHEST-1】）。次要终点包括肺血管阻力、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、世界卫生组织（WHO）功能分类、至临床恶化的时间、博格呼吸困难评分和生活质量相关变量自基线的变化以及安全性。

PATENT-1 （N Engl J Med 2013 Jul 25；369（4）：330-40 PMID：23883378）

共有443例患者按4：2：1的比例被随机分为3组，服用riociguat药物，每日3次（TID），个人剂量调整（IDT，从1.0～2.5毫克TID，254例），安慰剂TID（126例），或riociguat TID修饰剂量（CT，从1.0～1.5毫克TID，63例），为期8周。与安慰剂组相比，riociguat组在第12周时6MWD有一个显著的临床相关改善。基线改变的最小二乘平均治疗差异为35.78（95%置信区间，20.06～51.51，P<0.0001）。CT（1.0～1.5毫克）只能进行探索性分析，分析结果并未列入。

CHEST-1 （N Engl J Med 2013 Jul 25；369（4）：319-29 PMID：23883377）

共261例（riociguat IDT组173例，安慰剂组88例）受试者，随机分配接受安慰剂或riociguat（1，1.5，2，或2.5毫克）TID，为期8周（每2周增加一次剂量，测定耐受性）。16周后，与安慰剂组相比，riociguat组患者6MWD临床相关改善良好。基线改变的最小二乘平均治疗差异为45.69（95%置信区间，24.74～66.63，P <0.0001）。

WHO功能分类改善

对于临床恶化时间，PAH患者与非CTEPH患者间治疗差异有统计学意义。PAH为（分层时序检验，P = 0.0046，PATENT-1），而非CTEPH为（P = 0.1724，CHEST-1）。与安慰剂组相比，riociguat IDT组临床恶化患者比例明显偏低（2.3%vs5.7% CHEST-1；1.2%vs6.3%PATENT-1），且死亡作为临床恶化的一个组成部分（1.2%vs3.4%CHEST-1；0.8%vs2.4%PATENT-1）。

为了改善WHO功能分类，治疗的患者比例提高至少1个功能类，在CHEST-1中为18点，PATENT-1中为7点。 对于改善博格CR 10得分（差异平均值），其中介绍6MWD试验结束时主观体力感觉，最后的访问时间平均变化为：在CHEST-1试验中，riociguat IDT组和安慰剂组分别为-0.83和0.17；PATENT-1试验中，分别为-0.44和0.09.

安全性

两项试验中的不良事件数据被合并。不良事件包括头痛（riociguat 组，132例【26.9%】；安慰剂组，37例【17.3%】）、头晕（riociguat组，94例【19.2%】；安慰剂组，26例【12.1%】）、消化不良（riociguat 组，87例 【17.8%】；安慰剂组，17例 【7.9%】）、低血压（riociguat 组，43例 【8.8%】；安慰剂组， 6例 【2.8%】）。

FDA心血管和肾脏药物顾问委员会建议

一位来自华盛顿的心脏病专家为专家组投票成员，他认为试验数据具有说服力，药物疗效和安全性俱佳。

投票委员会成员认为，应提供药物充分的剂量范围。所有这些剂量应该提供给患者。 同时考虑到riociguat与硝酸盐的相互作用，该委员会建议，应禁忌同时使用riociguat与硝酸盐。

对于不能手术的患者来说，这也许是唯一一种受益的方式。