IREla基因多态性与糖尿病风险研究思维导图

IRE1a是UPR通路上的一种跨膜蛋白，基因位于17号染色体（17q24.2），由87113个碱基构成，能特异性地切割RNA.活化IREla剪切转录中XBP-1CX盒结合蛋白-1）生成mRNA，翻译编码成具有活性的、XBP-1蛋白而发挥生理作用。sXBP-1可以诱导分子伴侣的表达，激活那些促进蛋白质正常折叠和降解的相关基因的转录，从而促进未折叠或错误折叠蛋白质的降解，改善内质网应激。研究发现，IRE1a失活可导致大鼠胚胎多种发育缺陷，在妊娠12.5d时胚胎死亡，这可能与胎盘中血管内皮生长因子A的减少有关，提示IRE1a具有重要的生理功能。由此推论，影响UPR通路上的重要信号分子IREla的蛋白表达和/或蛋白功能的遗传变异性有可能参与T2DM的遗传易感性，影响胰岛β细胞功能树图思维导图搜集|整理。

顾楠等选取临床资料完整且无亲缘关系的汉族受试者共1448人。其中经标准口服葡萄糖耐量试验证实为糖尿病前期的患者共828例；无糖尿病的对照组620名。应用质谱法（MassArray技术）对lREla4个单体型标记的单核苷酸多态性（Haplotyp-taggingSNPs）进行检测，观察人群的基因型分布，分析基因变异性与糖尿病前期风险的相关性。研究发现，SNPrs880069等位基因频率在正常人群和糖尿病前期组分布存在统计学差异，显性遗传方式下SNPrs880069次要等位基因A携带者发生糖尿病前期风险较非携带者升高，并且这种风险增高在校正了年龄和BMI后仍然存在，提示rs880069可能是我国人群发生糖尿病前期的独立风险因素。并且年龄与rs880069在对糖尿病前期发生风险的影响上存在交互作用，提示若以rs880069为遗传标记用于糖代谢异常高危人群的筛查，越早期，糖尿病的风险降低越显著，患者的获益将越大。

同时发现，SNPrs196940的基因多态性与IGR的风险也相关，主要表现在年龄在65岁以下的相对年轻的人群，IGR的风险增加约50%.在我国人群中，SNPsrs880069与rs196940相互独立。2个多态性合并分析发现，风险基因型组合AX/AX携带者与非携带者相比，发生IGR的风险增高25%.同时，分别以年龄>65岁、BMI>25kg/m2、rs196940AX基因型和rs880069AX基因型为IGR的风险因素的叠加分析结果提示，携带风险因素数越多，发生IGR的风险越大，当携带上述4个风险因素时发生IGR的风险约为未携带任何己知风险因素者的4倍。另外，虽然研究未发现SNPrs196914与IGR风险的显著相关，但是它与糖负荷后胰岛素的分泌水平相关。综合以上结果提示，在我国人群中，IRE1a基因的变异性与IGR的风险具有相关性。

目前，国内外未见有关IREla基因变异性与糖尿病风险的关联研究报道，也未见关于IREla与IGR发病机制的研究。推测其可能的机制为：己知IRE1a是影响UPR通路的重要信号分子，而顾楠等的研究观察到与IGR风险或胰岛素分泌水平相关的SNP、可能影响基因mRNA的表达，从而影响蛋白的表达或蛋白的功能，进而干扰胰岛β细胞，促进β细胞凋亡，影响胰岛素分泌的功能，虽然相关SNPs均位于内含子，但有研究证实内含子具有调节基因（如Calpain-10）表达的作用叫；其次，它们有可能只是一个遗传标记，可能存在与其呈高度连锁不平衡的影响IRElamRNA或蛋白表达的成因变异。而且，有研究证实，增龄本身是糖尿病的风险因素，随着年龄的增长胰岛β细胞的功能进行性下降，因此，从机制上年龄和风险等位基因在对胰岛β细胞功能的影响上有协同作用，共同参与糖尿病的易感性。